Современная классификация инфаркта миокарда по killip

Современная классификация инфаркта миокарда по killip

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Тромболитические препараты в лечении больных острым инфарктом миокарда

Елизавета Павловна Панченко
Докт. мед. наук, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ

История тромболитической терапии

АтмосфераС момента первых клинических применений тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) прошло более 40 лет (Fletcher et al., 1958). Следует особо подчеркнуть вклад отечественной школы в развитие тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ). Е.И. Чазов, Г.В. Андреенко в 1961 г., В.М. Панченко в 1964 г., Л.И. Алейникова в 1965 г. опубликовали результаты, показавшие, что введение тромболитического препарата – фибринолизина больным ИМ уменьшает объем поражения миокарда, способствует более быстрому восстановлению ЭКГ и уменьшает смертность. В 1976 г. Е.И. Чазов и др. впервые в мире осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ИМ. Решающую роль в развитии ТЛТ сыграли широкое использование коронароангиографии при ОИМ (DeWood et al., 1980; Rentrop et al., 1979), а также морфологические работы Falk (1983) и Davies (1983), убедительно показавшие, что причиной развивающегося ИМ является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Эти работы способствовали организации двух крупных многоцентровых исследований, ставших классическими, так как именно с их помощью была доказана эффективность ТЛТ для снижения смертности при ИМ. Одно из них – GISSI_1 (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell’Infarto miocardico) – было выполнено в Италии и опубликовано в 1986 г.; второе – ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) – было международным, и его результаты стали доступными в 1988 г. С начала 90-х годов ТЛТ вошла в перечень обязательных мероприятий при ОИМ.

Механизм действия, оценка эффективности и осложнений тромболитической терапии

Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда (ИМ) должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии (ИСА), а также на борьбу с реокклюзией коронарной артерии. Для растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют тромболитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии – различные классы антитромботических средств: препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов, а также образование и инактивацию ключевого фермента свертывания – тромбина.

Основные компоненты системы фибринолиза представлены на рисунке. Ключевой фермент фибринолиза плазмин, расщепляющий фибрин до мелких фрагментов (ПДФ), образуется из неактивной протеазы плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Современные тромболитические препараты представляют собой активаторы плазминогена, способствующие переходу плазминогена в плазмин, – активную протеазу, способную расщеплять фибрин до ПДФ, выводящихся из организма органами ретикуло_эндотелиальной системы. В настоящее время установлено, что эффективность тромболизиса зависит от быстроты его проведения по отношению к началу симптомов ИМ. Опубликованный в авторитетном английском журнале Lancet в 1994 г. мета_анализ 9 исследований, включивших 58600 больных, показал, что тромболизис, проведенный в первый час от начала ИМ, спасает 35 жизней, в первые 2–3 ч – 30 жизней, в первые 4–6 ч – 27 жизней, в первые 7–12 ч – 21 жизнь на 1000 пролеченных больных. Мета-анализ, проведенный Boersma в 1996 г., продемонстрировал аналогичные тенденции – число спасенных жизней на 1000 пролеченных в первый час от начала ИМ составило 65, а при начале терапии в первые 7–12 ч – всего 21. Таким образом, преимущества раннего тромболизиса безусловны, так как это способствует снижению смертности, а у 40% обрывает процесс развития ИМ. Ранний тромболизис препятствует необратимому повреждению, развитию дисфункции миокарда и внезапной смерти, бJольшая часть случаев которой происходит в первые часы ИМ. Поэтому первый час от начала симптомов ИМ получил название “золотого” часа для проведения тромболизиса.

Эффективность тромболизиса в большей степени проявляется у наиболее тяжелых больных ИМ и возрастает пропорционально увеличению риска смерти. Так, количество спасенных жизней на 1000 пролеченных больных при систолическом артериальном давлении ниже 100 мм рт. ст. и частоте сердечных сокращений выше 100 ударов в минуту – 62, при блокаде ножек пучка Гиса – 49, при переднем ИМ – 37, в то время как при нижнем ИМ – 8; при наличии сахарного диабета – 37, а при его отсутствии – 15.

При безусловном преимуществе раннего тромболизиса поздний тромболизис, проведенный стрептокиназой в первые 12–24 ч от начала симптомов ИМ, также способен уменьшить смертность за 5 нед наблюдения на 19% (ISIS-2). По данным исследования LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при позднем тромболизисе тканевым активатором плазминогена (ТАП) смертность за 35 дней наблюдения снижается на 27%. Среди возможных механизмов положительного влияния позднего тромболизиса рассматривают воздействие на электрическую стабильность миокарда, механизмы ремоделирования левого желудочка и возникновения аритмий.

Геморрагические осложнения являются серьезной проблемой тромболитической терапии – их частота составляет в среднем около 0,7%, причем 0,4% приходится на наиболее грозные осложнения – геморрагические инсульты. Высказывалось мнение, что наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе, а также использование ТАП в качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска геморрагического инсульта.

Противопоказания к тромболизису разделяют на абсолютные и относительные. К абсолютным относят инсульт, травму или большую операцию, перенесенные в предшествующие 3 нед, кровотечение из желудочно-кишечного тракта в предшествующий месяц, эпизоды геморрагического диатеза в анамнезе, расслаивающую аневризму аорты. К относительным – преходящее нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес, терапию непрямыми антикоагулянтами, беременность, пункцию крупных некомпрессируемых сосудов, травмы после реанимации, рефрактерную артериальную гипертонию (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт. ст.) и недавно проведенную лазеротерапию сетчатки глаза.

Стрептокиназа и альтеплаза (ТАП) – наиболее изученные и применяемые тромболитики

Стрептокиназа – белок, получаемый из гемолитического стрептококка группы С. Механизм действия стрептокиназы состоит в образовании эквимолярного комплекса с плазминогеном. После этого в результате внутренних превращений в молекуле плазминогена открывается активныйцентр, и комплекс стрептокиназа–плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до ПДФ. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется его снижение на фоне тромболизиса. Из-за антигенных свойств стрептокиназа может вызывать анафилактические реакции, частота которых составляет до 0,1%.

Стрептокиназу нельзя вводить повторно начиная с 5_го дня от первой дозы и в течение двух последующих лет. Упомянутые выше исследования GISSI-1 и ISIS-2 установили, что внутривенное введение 1,5 млн. ед. стрептокиназы в течение 60 мин улучшает прогноз при ИМ. Исследование GISSI_1, включившее 12000 больных в первые 12 ч ИМ, обнаружило снижение смертности на 18%, а у больных с тромболизисом, проведенным в первый час от начала ИМ, – на 47%. Эффективность тромболизиса сохранялась в течение 1 года наблюдения и была доказана для больных с передним и распространенным ИМ, а также для лиц старше 65 лет. В исследовании ISIS_2, включившем около 17000 больных в первые 24 ч ИМ, снижение смертности в группе больных, получивших стрептокиназу, составило 23%.

Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, коммерческое название “Актилизе”) представляет собой фермент, синтезируемый эндотелием и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активность ТАП зависит от фибрина, ТАП имеет короткий период полужизни в плазме крови и регулируется специфическим ингибитором ИТАП-1 (см. рисунок). Активация ТАП происходит на поверхности фибрина, при этом образующийся плазмин защищен от действия специфического ингибитора антиплазмина (см. рисунок).

Альтеплаза является в отличие от стрептокиназы фибрин-селективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к лизису тромбы и не вызывает резкого снижения плазминогена. Кроме того, ТАП – физиологический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойствами. На введение ТАП не вырабатываются антитела, его можно вводить повторно. В отличие от стрептокиназы ТАП реже вызывает гипотонию и шок. Механизм действия ТАП условно можно разделить на три этапа: 1) ТАП связывается с плазминогеном, находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; 2) ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; 3) образующийся плазмин расщепляет фибрин до ПДФ и тем самым разрушает тромб.

В исследовании ASSET (AngloScandinavian Study of Early Thrombolysis) в 1988 г. было впервые показано, что применение ТАП в первые 5 ч у больных ОИМ снижает смертность по сравнению с плацебо на 26%. В этом исследовании ТАП вводился в дозе 100 мг за 3 ч. После получения доказательств эффективности ТАП в отношении прогноза больных ИМ в сравнении с плацебо в двух крупных исследованиях GISSI_2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) и ISIS_3 (Third International Study of Infarct Survival) была обнаружена одинаковая смертность при применении ТАП и стрептокиназы у больных ИМ. В дальнейшем в исследовании GUSTO_I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries_I), включившем более 20000 больных ОИМ, у ТАП по сравнению со стрептокиназой были обнаружены преимущества в отношении смертности, которая за 30 дней наблюдения соответственно составила 6,3 и 7,3%; различия сохранялись в течение 1 года, наибольшие преимущества отмечались при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет и при проведении тромболизиса в первые 2 ч от начала ИМ. Особенностью GUSTO-I в отличие от исследований GISSI-2 и ISIS-3 было “ускоренное” введение ТАП с одновременным применением гепарина. В настоящее время ускоренный режим введения ТАП считается оптимальным при начале лечения в первые 6 ч от начала ИМ. Ускоренное введение представляет собой внутривенное введение 100 мг Актилизе за 90 мин, при этом введение препарата разбивается на три этапа: 1) 15 мг в виде болюса; 2) 50 мг в виде инфузии за 30 мин; 3) 35 мг в виде инфузии за 60 мин. Одновременно с ТАП назначается гепарин: 5000 ед. болюсом до начала терапии ТАП с последующей внутривенной инфузией со скоростью 1000 ед./ч на протяжении 48 ч.

Кроме влияния на смертность важным критерием эффективности тромболитического препарата является степень восстановления коронарного кровотока в ИСА. В настоящее время для оценки степени восстановления коронарного кровотока пользуются классификацией TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), в соответствии с которой 0-я и 1-я степени восстановления кровотока соответствуют окклюзии ИСА, 2-я и 3-я степени – восстановлению проходимости ИСА, причем оптимальной является 3-я степень, характеризующаяся наличием нормального антеградного кровотока в сегменте, расположенном за стенозом.

В исследовании GUSTO-I было установлено, что чем лучше восстанавливается проходимость ИСА, тем лучше прогноз больных ИМ. В этом же исследовании было показано, что ускоренное введение ТАП с одновременным назначением гепарина и аспирина имеет преимущества перед стрептокиназой в отношении проходимости ИСА. 3_я степень (по TIMI) восстановления кровотока (нормальный антеградный кровоток) за 90 мин была отмечена у 54% больных, получивших ТАП, против 30% больных, получивших стрептокиназу (p < 0,0001). По частоте реокклюзий за 5–7 дней наблюдения группы не различались.

Пути повышения эффективности тромболитической терапии

Известно, что у 10–15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитиков, поэтому важным представляется поиск путей повышения эффективности тромболизиса при ИМ. Помимо применения тромболизиса на догоспитальном этапе с целью более раннего его начала перспективным представляется поиск новых тромболитических агентов. После определения структуры молекулы ТАП и изучения функции ее различных доменов поиск новых препаратов был связан с созданием рекомбинантных молекул ТАП с отсутствием определенных доменов или с созданием мутантных молекул. Рекомбинантный активатор плазминогена (ретеплаза) отличается от ТАП отсутствием в молекуле трех доменов (Крингл-1, EGF и домена связывания с фибронектином), что, по мнению создателей, обеспечивает препарату меньшее сродство к фибрину на поверхности тромба и бJольшую возможность проникать внутрь тромба. Кроме того, у ретеплазы больше, чем у ТАП, период полужизни, что позволяет ввести препарат быстрее и в меньшей дозировке.

Исследование GUSTO_III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries_III), включившее более 15000 больных в первые 6 ч ИМ, было специально спланировано для сравнения эффективности альтеплазы (ТАП) и ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед альтеплазой в отношении смертности за 30 дней наблюдения, которая соответственно составила 7,47 и 7,24% (p = 0,61). Никаких преимуществ ретеплазы не было обнаружено при отдельном рассмотрении больных в зависимости от локализации ИМ и начала терапии. Стоит отметить, что в группе получавших ретеплазу с началом терапии через 4–6 ч от появления симптомов ИМ отмечалась тенденция к увеличению смертности за 30 дней наблюдения – 9,7 против 7,9% в группе получавших альтеплазу (р = 0,07). Таким образом, единственным преимуществом ретеплазы оказался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов по 10 ед. с интервалом в 30 мин по сравнению с 90_минутной инфузией альтеплазы. Тенектеплаза – мутантная форма ТАП с заменой трех аминокислот в различных доменах, приведшей к 8-кратному увеличению периода полужизни по сравнению с ТАП, увеличению специфичности к фибрину и устойчивости к естественному ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1, см. рисунок) – последняя у тенектеплазы в 200 раз выше, чем у ТАП. Сравнение эффективности тенектеплазы с “золотым” стандартом тромболитической терапии – ТАП – у больных ИМ проводилось в исследовании ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2), включившем почти 17000 больных в первые 6 ч ОИМ. Тенектеплаза вводилась однократным болюсом в дозе 0,5 мг/кг за 5–10 с, альтеплаза по ускоренной схеме. Все больные получали аспирин и гепарин. По частоте первичной конечной точки, включавшей все случаи смерти за 30 дней, группы полностью совпали, кривые выживаемости для получавших тенектеплазу и альтеплазу за 30 дней наблюдения практически наложились друг на друга. Таким образом, и в случае тенектеплазы, вопреки ожиданиям, единственным преимуществом по сравнению с альтеплазой оказалось удобство введения препарата.

Среди путей повышения эффективности тромболизиса важным представляется поиск оптимальных комбинаций тромболитиков с препаратами антитромбоцитарного действия, такими как ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, клопидогрелем, а также с ингибиторами тромбина (гирудин, гирулог, гепарины с низким молекулярным весом). Назначение антитромбоцитарных препаратов и ингибиторов тромбина одновременно с тромболитиками направлено в первую очередь на ограничение роста тромба, а также на создание атромбогенной поверхности после растворения тромба с помощью тромболитического препарата. Результаты исследования ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen-3), опубликованные в августе 2001 г., подтвердили преимущества двух комбинаций: 1) стандартной дозы тенектеплазы с эноксапарином; 2) половинной дозы тенектеплазы с нефракционированным гепарином (доза, адаптированная к весу больного) и абсиксимабом (12-часовая инфузия) – по сравнению с комбинацией стандартной дозы тенектеплазы и нефракционированным гепарином: суммарная частота смерти, реинфаркта и рефрактерной ишемии за 30 дней наблюдения составила для указанных комбинаций соответственно 11,4; 11,1 и 15,4% (р = 0,0001). Проблема резидуального стеноза после тромболитической терапии является чрезвычайно важной, так как частота реокклюзий ИСА в первые 2–3 нед после успешного тромболизиса составляет 8–12%, а в течение 1 года наблюдения – 15–25%.

Выводы

Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Установлено, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели смертности.

Стрептокиназа и альтеплаза (тканевой активатор плазминогена) являются наиболее широко применяемыми тромболитиками. Тем не менее, имеются данные, указывающие на определенные преимущества альтеплазы перед стрептокиназой, заключающиеся в фибриноспецифичности альтеплазы, более быстром восстановлении проходимости ИСА, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторно использовать препарат, а также в большей эффективности в отношении снижения смертности. Единственным ограничением для широкого применения альтеплазы в России является стоимость препарата, превышающая стоимость стрептокиназы.


Источник: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=8078

Современная классификация инфаркта миокарда по killip

Современная классификация инфаркта миокарда по killip

Комментарии

Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Пятно на печени что это